郑氏，本名正史无记载，一说为郑梦境，北直隶顺天府大兴县人，明神宗朱翊钧的皇贵妃，明恭宗朱常洵之母，明安宗朱由崧祖母。朝廷备选九嫔，明神宗册封九嫔，郑氏被封为淑嫔，位居九嫔第二位，其在之后的四年内逐步晋封为德妃、贵妃、皇贵妃，宠冠后宫长达三十八年之久。因王皇后无宠亦无子，且明神宗不喜王恭妃所生的皇长子，却加倍宠爱郑皇贵妃，并且有意立其子皇三子朱常洵为太子，继而导致了国本之争、妖书案、梃击案的发生。神宗命礼部置办册立郑皇贵妃为皇后的典礼仪仗，还未举行册立礼，神宗就驾崩了，太子继位，即明光宗，光宗命礼部继续置办，因受到内阁的反对而作罢。郑皇贵妃薨逝，谥号恭恪惠荣和靖皇贵妃，郑皇贵妃的孙子朱由崧在南京践祚，追尊祖母为孝宁温穆庄惠慈懿宪天裕圣太皇太后。
明神宗御皇极殿，传制册封九嫔，郑氏因姿色出众，受册为淑嫔，位居九嫔第二位，时年十五岁。明神宗谕内阁，淑嫔郑氏因孕，晋封德妃，是为九嫔中第一位封妃之人，遣定国公徐文璧、朱应桢为正使，大学士申时行、余有丁为副使持捧节册，册封淑嫔郑氏为德妃。明神宗在德妃册文中夸奖郑氏：柔嘉玉质，婉嬺兰仪。至此，郑皇贵妃开始在万历一朝崭露头角。
郑德妃生下皇次女云和公主，明神宗大喜，不仅为女儿取名为轩姝，取朱家爱女之意，并当即要求取太仓银十万两，光禄寺银五万两来庆祝小公主的新生；备受宠爱的郑德妃第二次怀孕，明神宗遣定国公徐文璧，大学士申时行为正使，恭顺侯吴继爵，彰武伯杨炳，大学士许国为副使，各持捧节册，进封德妃郑氏为贵妃；郑贵妃生下皇次子朱常溆，小皇子不幸当日夭折，明神宗追封皇第二子为邠哀王，遣成国公朱应祯、大学士申时行持捧节册行礼，后安葬金山；郑皇贵妃生下皇三子福忠王朱常洵，大喜过望的明神宗命取太仓银十五万两，用以庆祝皇第三子出生。
皇帝对皇三子的偏爱超过了皇长子，使朝廷大臣预感到即将面临一个棘手的难题：册立谁为太子？册立皇长子常洛，还是册立皇三子常洵，是牵涉到“国本”的头等大事。
皇三子即将满月之际，内阁首辅申时行上奏明神宗，请尽快册立皇长子为太子，被明神宗以“元子婴弱”为借口，推迟两三年再行册立。大学士申时行等再次上奏，重申了早日册立国本于社稷有益，又针对明神宗“元子婴弱”的借口提出了解决方法，即可以先行册立之事，至于太子出阁讲学则可以推迟两三年再举行。明神宗对此只批示“遵前旨行”，并于是日谕礼部：“贵妃郑氏，进封皇贵妃。”此旨一出，引来众人反对，户科给事中姜应麟上疏题曰：贵妃郑氏以孕育蒙恩，但名号太崇，“其于中宫不已逼乎？”且郑贵妃所生只为皇第三子，皇贵妃之名，位亚中宫，邻于正嫡，而皇长子之母王恭妃反居于其下，岂不长幼颠倒，伦理不顺。故请先册立恭妃王氏为皇贵妃，后及郑氏，并立皇长子为东宫。明神宗在看到此疏之后震怒，手颤不能御笔，以手拍御案几裂，贬姜应麟极边杂职，为广昌县典史。
吏部验封司员外郎沈璟亦上疏请求立储，并反对独封郑氏为皇贵妃，王恭妃亦该进封，以显示皇帝没有偏爱之嫌，明神宗怒命其贬谪三级，得行人司司正。礼部上疏，再次请立皇储，且并封王氏、郑氏为皇贵妃，明神宗不听。刑部山西司主事孙如法，在奏疏中对明神宗关于独独进封贵妃郑氏为皇贵妃，“非为储贰，因其敬奉勤劳，特加殊封”的解释，予以辩驳。他认为这是一种托词：“天下之人但见恭妃王氏诞育元嗣，已及五年，是固左右宸居，朝夕奉御者也，岂毫无敬奉之劳？而未闻有奇封之典。贵妃郑氏敬奉勤劳，积有月日固然，而何其一生皇子，即有皇贵妃之封也？奇封之典贵妃能得之于皇子方生之日，而恭妃不能得之于五年敬奉之久？此天下之所以不能无疑也。”他为姜应鳞、沈璟辩护，认为二人被贬，反而导致人心更加怀疑。二臣所说，不过是“重储贰”“定大本”，因为立嫡以长自有定分，希望陛下早定而豫教，与陛下“立储自有长幼”之意，正好相合。他们所说的“慎封典”“详大典”，不过是说，恭妃、贵妃都诞育皇子，贵妃不应该独封，希望并封恭妃，并没有阻止贵妃之封。这也和皇上所说“册封非为储贰”之言，并不违背。既然如此，为什么要把姜、沈二臣贬谪呢？这正是天下之所以深深怀疑的地方。所以他主张，册立皇长子为皇太子，将恭妃、贵妃同时进封为皇贵妃。
孙如法的奏疏，言词虽然和缓，气势却很凌厉，明神宗看了大为光火：“立储定序已屡颁明示，孙如法不系言官，如何出位渎扰救护！宫闱事体彼何由知？好生狂躁。本当重处，姑降极边杂职。再有妄言者，重治如法。”皇帝一再严厉封杀批评意见，官员们只得缄默不响了。
明神宗亲御皇极殿传制，祭告奉先殿，遣定国公徐文璧、大学士申时行为册封使，持捧节册，册封贵妃郑氏为皇贵妃。郑皇贵妃的册文中除了官方文书用来夸奖后妃的词句之外，有两句是明神宗特意加上的：“朕孳孳图治，每未明而求衣；尔肃肃在公，辄宣劳于视夜”。
贵妃郑氏生皇第三子朱常洵，进封皇贵妃，因皇长子之母王恭妃不得进封，且神宗一直拖延册立太子，朝臣疑心郑贵妃图谋立自己的儿子朱常洵为太子，便争言立储，章奏累数千百，皆指斥宫闱，攻击朝政，神宗概置不问。前后争吵长达十五年，使得无数大臣被斥被贬被杖打，明神宗身心交瘁、整个帝国不得安宁的国本之争，由此拉开序幕。
大理寺评事雒于仁上《酒色财气四箴疏》，对明神宗进行批评、劝诫，使明神宗大为光火。神宗于毓德宫召见辅臣申时行等人，对于疏中“溺爱郑氏，偏宠贵妃”的指责做出了解释，说“朕只因郑氏勤劳，朕每至一宫，她必相随，朝夕间小心侍奉勤劳”。在申时行再次提及立储之事时，明神宗又主动替郑皇贵妃做出解释，称“郑妃再三陈请”，只是自己认为长子犹弱，欲等其健壮再行册立之事。国本一事，事关重大，在有太后、皇后的情况下，本不应由郑氏这个皇贵妃向皇帝屡屡进言，故大臣们对明神宗的解释并不信服，认为这不过是皇帝在为自己因爱偏废，不愿册立长子的行为而欲盖弥彰，且希望借此为郑皇贵妃博取好名声而做出的努力。
郑皇贵妃在北京朝阳门外的东岳庙祈福立碑，碑文由武英殿大学士太子太保礼部尚书王锡爵亲自撰写，但不知是出于有心还是无意，在碑文中竟出现了“皇三太子”的称谓。在东岳泰山与国本相关的几个碑刻中，王锡爵撰写的《东岳庙碑》是最早出现“皇三太子”称号的碑，这也是最早称皇三子朱常洵为“太子”的历史记录。
乾清宫、坤宁宫被大火烧毁，明神宗先是移居毓德宫，后移居启祥宫，王皇后随之亦居住于启祥宫，但“中宫不复得时奉晏闲，惟翊坤宫郑皇贵妃及其他宠嫔侍左右”。皇后与皇帝同住于一宫，但是依然不得相见的情形，使得京中流言遍起，盛传中宫久病，侍卫不过数人，膳食服御，俱为明神宗裁减大半，王皇后渐渐抑郁成疾，大臣们怀疑，明神宗此举是想等待皇后病逝，好立郑皇贵妃为后，继而立皇三子朱常洵为太子。
皇长子讲官黄辉从内侍处探得宫中情况，言皇后多疾，左右之人多认为待得王皇后崩逝，郑皇贵妃将正位中宫，遂将此事告知工科都给事中王德完。王德完上疏明神宗，应当眷礼中宫，疏入，帝震怒，并将其下诏狱拷讯。明神宗传谕内阁，称皇后乃圣母所选之原配，一直优容以待，只是近几年来为人逐渐变得悍戾不慈，不得以时常教训于她，以全妇道。
大儒吕坤在山西按察使任内，将历史上的所谓“列女”事迹编为一书，提名《闺范》。由于吕坤是一个孜孜于求学问、以明道为己任的学者，因此《闺范》出版后流传很广，各地都有翻印本。
有托名燕山朱东吉的人为此书写了一篇跋文——《闺范图说跋》，标其名曰“忧危竑议”，借以耸人听闻。这篇跋文以隐晦的笔法影射吕坤写此书，虽无易储之谋，不幸有其迹象，一本议论妇女道德伦理的书被政治化、现实化，引起了一场轩然大波。言官戴士衡弹劾吕坤“因承恩进书，结纳宫掖，包藏祸心”，“谓潜进《闺范图说》，结纳宫闱，因请举册立、冠婚诸礼”。言语之中，明显涉及郑皇贵妃，引得明神宗不悦。
明神宗下旨替郑皇贵妃辩解：“《闺范图说》是朕付与皇贵妃所看，朕因见其书中大略与《女鉴》一书词旨仿佛，以备朝夕览阅，戴士衡等这厮，每以私恨之仇结党造书，妄指宫禁，于挠大典，惑世诬人，好生可恶，此事朕已洞知，不必深辨。钦此。”
与此同时，全椒知县樊玉衡上疏，针对皇长子不册、不冠、不婚而遗天下大虑，告诫皇上，他援引历代嫡庶废立之事作为鉴戒，以古喻今，上疏称：“陛下爱贵妃，当图所以善处之。皇上虽无废长立幼之意，而牵于皇贵妃体貌难处之故，优游隐忍，甘以宗社为戏，不知天下者非我皇上与皇贵妃之天下。”讥刺皇上不慈、皇贵妃不智。疏入，明神宗震怒，一日拟旨三四次，大学士赵志皋据理力救，劝明神宗自其继位以来尚没有诛杀过谏臣，帝乃焚其疏，忍而不发。
皇长子朱常洛移居迎禧宫，被立为皇太子，然而并未消除群臣的疑心，由于明神宗过于偏爱郑贵妃及其所出的皇三子朱常洵，在国本已立之后，外廷对郑贵妃及其子朱常洵的疑心依然不减。王曰乾诬告郑贵妃为立己子，施行厌胜之术，诅咒李太后，明神宗和太子朱常洛。梃击案，郑贵妃都被或多或少的牵涉其中，对于郑贵妃在这一系列政治事件中所充当的角色，清朝的史官在编写《明史》的时候认为，郑皇贵妃“亦非有阴鸷之谋、干政夺嫡之事，徒以恃宠溺爱，遂滋谤讪“，不过是因为明神宗对其过于溺爱，无端招致诽谤上身。
明神宗的身体始终不好，且病痛不断，王皇后病逝，在明神宗拖延皇后葬礼，逾三月都未为其上尊谥、写神牌神主的情况下，明神宗病危时依然对太子留下遗言：“尔母皇贵妃郑氏，侍朕有年，勤劳茂著，进封皇后。”神宗不仅在遗言中称郑皇贵妃为太子朱常洛的母亲，并一反礼制，在皇后去世不到四个月的时候，再次册立皇后，为了给郑皇贵妃在自己驾崩后名分和物质待遇上最大的保障。
明光宗继位后仍命礼部继续立后事宜，但受到内阁的强烈反对，礼部左侍郎孙如游上疏反对遵封郑皇贵妃为后，言其详细考察累朝典故，并无此先例，且以原配为后，乃皇后敌体至尊，以妃为后者，皆是因为其子为帝的缘故，历朝以来皆无以私爱而立后之礼的记载。并向明光宗言明，遵从先帝遗命非孝，尊礼实为大孝，疏入，未报。
郑皇贵妃之侄，左军都督府带俸都督佥事郑养性上疏明光宗，请求收回皇贵妃封后成命，久之乃允。不久，明光宗驾崩，朝臣兵科右给事中杨涟、御史左光斗、吏部尚书周嘉谟等人，并威逼利诱郑贵妃的侄儿郑养性，使郑养性力劝姑姑郑贵妃迁出乾清宫，移居慈宁宫，才久之始息。
明熹宗年间，魏忠贤专权，郑皇贵妃居仁寿宫养老，郑皇贵妃薨逝，年六十六岁，谥曰恭恪惠荣和靖皇贵妃，葬银泉山。郑皇贵妃的孙子南明弘光帝朱由菘，在南京登基称帝，并追尊祖母为孝宁温穆庄惠慈懿宪天裕圣太皇太后。